超濾膜分離技術(shù)在中藥制劑生產(chǎn)中的應用進(jìn)展

超濾膜分離技術(shù)是一種以壓力為推動(dòng)力、類(lèi)似分子篩作用的分離技術(shù)，具有生產(chǎn)周期短、耗能低、無(wú)相變、操作簡(jiǎn)單、濾膜可以反復使用的特點(diǎn)，主要應用于工業(yè)廢水處理、食品工業(yè)、高純水生產(chǎn)、生物制品(如酶、血清蛋白、激素等)提取純化等領(lǐng)域。自上世紀90年代至今，超濾膜分離技術(shù)的、環(huán)保、節能等特點(diǎn)克服了中藥有效成分傳統提取分離方法注重復方單組分操作、高溫高熱、提取分離效率低、有效成分被破壞、溶劑殘留、操作工序復雜、生產(chǎn)成本高等一系列缺點(diǎn)，在中藥制劑生產(chǎn)中的應用越來(lái)越廣泛。然而，由于中藥有效成分復雜，其治病作用機理尚不明確，導致超濾膜分離技術(shù)存在分離機理不明確的問(wèn)題，限制了應用空間。因此，本文圍繞超濾膜分離技術(shù)分離原理、在中藥制劑生產(chǎn)中的研究現況和應用實(shí)例、存在的問(wèn)題、前景展望等方面進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。
1分離原理
超濾可截留分子的相對分子量(5～500nm)介于納濾與微濾之間，超濾過(guò)程中重要組件濾膜一般由極薄的致密層和結構較疏松的支撐層組成，前者孔徑約為2～15nm，后者空隙＞15nm，其結構以壓力為推動(dòng)力，利用篩分原理，按照相對分子量大小將溶液中的溶質(zhì)進(jìn)行分離。在壓力的驅動(dòng)下，料液中的溶劑及直徑遠小于膜孔徑的溶質(zhì)透過(guò)膜形成超濾液(透過(guò)液)，而直徑大于或與膜孔徑相似的溶質(zhì)被截留在膜的表面或者返回料液中形成濃縮液(截留液)，在此過(guò)程中特別注意料液中與膜孔徑相當的溶質(zhì)，其極易在膜表面形成濃差極化現象，進(jìn)而影響中藥提取液的分離、純化、濃縮效果。
2工藝參數
2.1操作參數當料液為小分子溶液時(shí)，工作壓力與膜通量呈正相關(guān)關(guān)系;為大分子溶液時(shí)，操作壓力存在臨界壓力值。當達到臨界壓力時(shí)，通量將隨工作壓力增大而呈現先上升后趨于平緩的平臺曲線(xiàn);工作壓力低于臨界壓力時(shí)，雖可減少膜面污染，增加膜的壽命，但影響過(guò)濾效率;工作壓力高于臨界壓力時(shí)，易在膜面形成濃差極化現象，導致膜污染，同時(shí)會(huì )影響甚至改變膜的通透性能，增加能耗。
料液流速是指料液在超濾膜表面流動(dòng)的線(xiàn)速度，與料液湍動(dòng)程度及沿膜面剪切力呈正相關(guān)，適當增加料液流速可有效降低濾餅層厚度，在很大程度上可減小膜面濃差極化和沉積-凝膠層阻力，從而保證膜通量和分離效果。當料液處于層流狀態(tài)時(shí)，其傳質(zhì)系數大大低于湍流狀，但不穩定湍流狀態(tài)則會(huì )提高過(guò)濾效果。
在液體動(dòng)力學(xué)參數中，溫度與黏度呈反比關(guān)系，同時(shí)黏度與擴散系數和傳質(zhì)系數也呈反比關(guān)系，簡(jiǎn)而言之，隨著(zhù)料液溫度升高其黏度降低，而料液擴散系數、傳質(zhì)系數和膜通量則相應增大。研究表明，溫度升高會(huì )加劇蛋白質(zhì)變性程度、淀粉和鞣質(zhì)交聯(lián)程度，形成更大的膠團分子沉積或被粘附于膜表面，堵塞膜孔，加重膜污染程度;同時(shí)隨著(zhù)溫度升高，蛋白質(zhì)與其他被分離物質(zhì)之間形成分子量更大的絡(luò )合物，從而影響被分離純化物質(zhì)的純度和分離純化效果。
2.2物料性質(zhì)在超濾過(guò)程中，料液濃度直接影響溶質(zhì)沉降速率和膜面吸附量，進(jìn)而影響膜通量與截留率，濃度對膜面吸附量的影響亦存在臨界值，兩者關(guān)系與工作壓力與膜通量的關(guān)系相似。研究表明，料液濃度與膜通量呈負相關(guān)關(guān)系，其機理為:(1)隨著(zhù)截留液質(zhì)量分數上升，濃差極化比值下降;(2)隨著(zhù)濃度升高，膜孔受堵塞或被污染的機率增大。因此，料液濃度的選擇成為節約操作時(shí)間和延長(cháng)膜壽命的重要因素。
在分離過(guò)程中，溶劑之所以比大分子溶質(zhì)容易通過(guò)膜，主要是因為溶劑不會(huì )與膜表面的電荷發(fā)生相互作用而被吸附(基本吸附)，也不會(huì )保留在孔內而發(fā)生堵塞，更不會(huì )因其分子量而被截留在過(guò)濾膜的表面上。其中基本吸附主要是由于膜表面的電性及溶質(zhì)所帶的電荷相互作用發(fā)生的，這主要基于有些膜材料自身帶有可解離基團或極性基團的特性，這些基團與溶液接觸后，在溶劑化作用或解離作用下使膜表面荷電，進(jìn)而與溶液中的荷電溶質(zhì)產(chǎn)生相互作用;相同電荷排斥，膜表面不易被污染;不同電荷吸引膜表面易吸附溶質(zhì)而被污染。另外，料液pH值能影響膜表面的電性及溶質(zhì)所帶的電荷，從而起到改善蛋白質(zhì)及酸堿性等帶電物質(zhì)的超濾效果。
預處理是指過(guò)濾前采用物理方法(采用過(guò)濾和絮凝方法除去原料液中較大的懸浮粒子或膠狀物質(zhì))或化學(xué)方法(加入適宜的物質(zhì)，以改變料液或溶質(zhì)理化性質(zhì)、除去容易污染膜的物質(zhì)等)以提高料液超濾效果、減輕膜污染的一種前處理方法，應根據中藥提取液不同的性質(zhì)選擇與之相應的物理或化學(xué)方法對其進(jìn)行預處理。研究了減壓抽濾、活性炭脫色、低速離心、高速離心、殼聚糖絮凝等預處理方法對活血通絡(luò )水提液在超濾過(guò)程中膜通量變化、有效成分保留率和膜污染的影響，發(fā)現它們對超濾過(guò)程均有不同程度的影響，以殼聚糖絮凝法效果理想。
2.3超濾膜性質(zhì)截留相對分子質(zhì)量(MWCO)是指膜對某標準物截留率為90%時(shí)所對應的相對分子質(zhì)量，也是超濾膜孔徑和膜分離特性的主要表征，目前雖然沒(méi)有標準的測試方法，但仍是超濾過(guò)程中*的工藝參數。在實(shí)際應用中，MWCO的選擇與超濾目的有直接關(guān)系，如用于濃縮時(shí)，MWCO應取濃縮目標物質(zhì)分子量的1/3～1/2;用于溶質(zhì)組分之間分級時(shí)，則要求兩組分之間相對分子質(zhì)量至少相差10倍;如只求高通量，膜孔徑一般要比溶質(zhì)中的小粒子小5～10倍。
膜材質(zhì)分為有機膜材料和無(wú)機膜材料，主要選擇前者，包括聚砜、聚醚砜、磺化聚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、纖維素、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚酯肪酰胺、聚醚醚酮等。相同孔徑超濾膜對溶質(zhì)的截留率因其材質(zhì)不同而有所差異，直觀(guān)的原因可能是不同材質(zhì)膜的污染程度不一樣，而本質(zhì)原因則是膜自身的性質(zhì)，如膜結構、極性、荷電性等與溶質(zhì)相互作用所致。選用酸纖維素膜(CA)及聚砜膜(PS)對10種常用中藥進(jìn)行超濾，發(fā)現醋酸纖維素膜及聚砜膜對揮發(fā)油的影響較大，而對有機酸類(lèi)、環(huán)烯醚萜等影響不明顯;聚砜膜對生物堿的影響明顯，而醋酸纖維素膜對其影響很小。
3在中藥制劑生產(chǎn)中的應用
3.1理論依據中藥化學(xué)成分的復雜性導致了其相對分子質(zhì)量的差異性，表1列出了部分中藥主要成分的相對分子質(zhì)量范圍，由表可知苷類(lèi)、黃酮、萜類(lèi)、有機酸、生物堿等成分的相對分子質(zhì)量一般都在1000以下，而淀粉、纖維素等相對分子質(zhì)量較大的成分則被認為是無(wú)效或藥用性較差的成分。由此可見(jiàn)，超濾膜分離技術(shù)非常適合分離中藥有效成分與藥用性較差、甚至無(wú)效的成分。

表1 部分中藥主要成分的相對分子質(zhì)量
目前，超濾膜分離技術(shù)在中藥現代化中的應用主要包括三個(gè)方面:(1)分離純化富集藥效成分，除去非藥效成分;(2)注射液、口服液等制劑的生產(chǎn);(3)回收生產(chǎn)過(guò)程中的有機溶劑，實(shí)行循環(huán)經(jīng)濟。
3.2提取工藝超濾膜分離技術(shù)與傳統化學(xué)分離方法比較，不但能除去和富集中藥提取液中的大分子物質(zhì)，還能濃縮中藥有效部位，精制小分子中藥制劑，加上其分離效率高、操作簡(jiǎn)便、成本低、經(jīng)濟效益好等優(yōu)點(diǎn)，特別是現在無(wú)機膜材料的應用更增加了其適用性，正受到越來(lái)越多的關(guān)注。
分級沉淀、凝膠色譜等為多糖傳統的分離方法，超濾膜分離技術(shù)與其比較具有操作簡(jiǎn)便、成本低廉、無(wú)相變等優(yōu)勢。采用該技術(shù)對脈絡(luò )寧注射液廢棄物中的多糖進(jìn)行多級分離，篩選對免疫活性的混合多糖組分(MFP)，發(fā)現MFP4、MFP5免疫活性較優(yōu)，而且具有過(guò)程簡(jiǎn)便易行、成本低廉等特點(diǎn)，在循環(huán)經(jīng)濟利用中有著(zhù)*優(yōu)勢。
黃芩中黃芩苷的傳統提取工藝是先水煮提取，然后利用其堿溶酸沉的特性進(jìn)行提取純化，但由于工藝復雜，該成分損失嚴重，產(chǎn)率僅為4%左右。研究了超濾法提取黃芩苷的工藝，以及不同預處理方法對黃芩苷產(chǎn)率的影響，終確定采用離心法，選擇孔徑6×103～2×104的超濾膜，在pH1.5(酸化時(shí))、pH7.0(堿溶時(shí))、溫度40～60℃條件下的產(chǎn)率可達6.93%～7.68%，比傳統工藝高出近一倍，黃芩苷含有量高達90%以上。建立以三七皂苷Ｒ1及人參皂苷Ｒb1、Ｒg1、Ｒd累積截留率為指標，采用方程計算膜孔徑的快速評價(jià)方法，有望提升膜分離技術(shù)在制藥行業(yè)中的推廣與應用。
比較超濾法和乙酸乙酯萃取法提取富集川芎等4種藥材的揮發(fā)油，在工藝為0.15MPa、60℃、0r/min的條件下，超濾法通量可以達到232.94L/(m2·h)，化學(xué)需氧量(COD)截留率為62.28%，較萃取法的30%有較大提高，表明超濾法在萃取富集中藥揮發(fā)油方面較常規方法有明顯的優(yōu)勢。比較超濾法和醇沉法提取金銀花中綠原酸的效果，發(fā)現超濾體積為1.5倍時(shí)，綠原酸回收率(99%)為70%醇沉法(67.82%)的1.5倍。
3.3中藥注射劑制備超濾膜分離技術(shù)應用于中藥注射劑時(shí)，可達到除雜、除菌、除熱原、保留有效成分、提高澄明度等效果。具體見(jiàn)表2。

表2 超濾法在中藥注射液制備中的應用

3.4中藥口服液制備超濾膜分離技術(shù)應用于中藥口服液制備時(shí)，可解決傳統生產(chǎn)方法(水提醇沉法)工序繁瑣、能耗高、產(chǎn)品黏度大、穩定性差、易沉淀等缺陷。具體見(jiàn)表3。

表3 超濾法在中藥口服液制備中的應用
3.5其他中藥制劑制備，將超濾膜分離技術(shù)應用于顆粒劑和膠囊劑固體制劑的精制純化工藝中，發(fā)現與傳統醇沉、離心純化工藝相比，具有除雜質(zhì)效率、有效成分保留率、藥物穩定性高，藥物劑量少，耗能和成本低，無(wú)潛在生產(chǎn)危險等優(yōu)點(diǎn)。研究了超濾膜分離技術(shù)制備中華鹿龜神酒的工藝，并與水煮提法和純浸提法進(jìn)行比較，發(fā)現在膜截留分子量1×104～2×104、壓力0.15MPa、物料質(zhì)量濃度0.14g/mL條件下，藥酒的色澤、澄明度、有效成分含有量、口感、穩定性均好于另外兩種方法。對超濾法制備霧化液進(jìn)行了研究，發(fā)現其工藝流程較水醇法大大縮短，能節省乙醇，而且樣品澄明度較好，成品質(zhì)量有所提高。
4存在的問(wèn)題及防治措施
4.1濃差極化在超濾過(guò)程中，料液中的溶劑在壓力驅動(dòng)下透過(guò)膜，溶質(zhì)則被截留在膜的表面(高壓側)，其富集濃縮作用導致在臨近膜表面區域的濃度越來(lái)越高，在濃度梯度作用下，溶質(zhì)由膜表面向料液中擴散，進(jìn)而形成邊界層，當溶質(zhì)向料液中擴散的速度與料液中溶質(zhì)向邊界層中擴散的速度相等時(shí)，將在膜表面附近形成一個(gè)穩定的濃度梯度區(濃差極化邊界層)，這稱(chēng)為濃差極化現象。當濃差極化達到一定程度時(shí)，膜表面附近的微粒、溶質(zhì)和溶劑形成一層近乎固體的凝膠層，可使膜通量大大降低，同時(shí)也可改變膜的分離性能，使部分粒徑小于膜孔的微粒和溶質(zhì)也被截留。由于濃差極化具有可逆性，故可通過(guò)降低料液濃度、提高料液流速、合理設計流路結構等方法來(lái)降低其影響。
4.2膜污染膜污染是指料液中不溶性微粒、可溶性大分子及小分子成分在超濾膜表面或孔內的吸附和沉淀，引起膜孔堵塞或變小，導致膜分離性能和通過(guò)性能下降，此過(guò)程為一種不可逆的污染，其程度與膜材質(zhì)及性能、膜過(guò)程操作壓力、待分離體系組分、理化性質(zhì)等因素有關(guān)。目前，防治膜污染主要從預處理原料液、清除膜污染物方面進(jìn)行考慮，在超濾過(guò)程中需綜合調節上述各影響因素以避免膜污染，并對膜進(jìn)行清洗和再生。
4.3防治措施濃差極化和膜污染都能引起膜性能改變，雖然兩者概念不同，但又有密切的內在聯(lián)系，當可逆的濃差極化現象達到一定程度時(shí)，可轉變?yōu)椴豢赡娴哪の廴?，導致膜性能降低甚至報廢，從而影響過(guò)濾效果。因此，在探討其形成的機制的基礎上，應采取相應措施優(yōu)化超濾膜分離技術(shù)在中藥制劑生產(chǎn)中的應用，開(kāi)發(fā)適用于相關(guān)生產(chǎn)的膜設備和膜材料，是解決上述問(wèn)題的關(guān)鍵。
5結語(yǔ)
相比傳統物理、化學(xué)分離方法，超濾膜分離技術(shù)雖然存在諸多優(yōu)勢，但由于在其他中藥制劑領(lǐng)域的理論研究不足，相應設備、膜材和組件開(kāi)發(fā)不完善等因素，相關(guān)應用還十分有限。但隨著(zhù)對上述問(wèn)題的深入研究，該技術(shù)在中藥領(lǐng)域中的應用前景會(huì )越來(lái)越廣闊。